健康な若年成人を対象としたアルコールクランプ法による
アルコールおよびアセトアルデヒドの認知機能への影響について
～適正飲酒の推進に向けた研究成果～

飲酒は日々の暮らしに喜びと潤いをもたらす一方で、不適切に行うことで個人や家庭、社会に様々な問題を起こすこともあります。そのため、近年では社会全体で不適切な飲酒を撲滅していく取り組みがなされています。アサヒグループにおいても、飲み方の多様性を推進する「スマートドリンキング※1」をはじめ適正飲酒の啓発に取り組み、アルコール起因の課題が減少し、かつ一人ひとりが体質や状況に応じて自由に“飲み方”を選択できる社会の実現を目指しています。その一環としてアサヒクオリティーアンドイノベーションズ㈱では、健康な若年成人を対象にアルコールクランプ法※2を用いることで、アルコールおよびアセトアルデヒドの認知機能への影響について調査しました。

●アルコールとアセトアルデヒドが健康な若年成人の認知機能へ及ぼす影響を、アルコール代謝の個人差の影響が少ない「アルコールクランプ法」を用いて調査しました
●20歳から24歳の健康な日本人約300名を被験者とした従来にない大規模な調査として実施しました
●血中アルコール濃度 (BAC : blood alcohol concentration) および血中アセトアルデヒド濃度 (BAAC : blood acetaldehyde concentration) と、認知機能の複数領域との関係を、アルコール代謝酵素であるALDH2の遺伝子多型の観点も含めて検討し、明らかにしました

アルコールの摂取が人の認知機能へ与える影響は古くから注目されています。これまでの研究でも、アルコールが認知機能へ悪影響を及ぼすことが報告されてきました。しかしながら、既存の研究では、被験者の数が20〜41名と少なく、その結果として得られた知見は慎重に解釈する必要がありました。さらに、ALDH2（*1または*2）の遺伝的変異 （アルコール分解後に生じるアルデヒドを分解する酵素の活性の強弱を定め、お酒に強い・弱いタイプを決定する遺伝子変異）を検討した先行研究がほぼ皆無であったため、アセトアルデヒドの影響は十分に検討されてきておりません。そこで今回、アルコール投与による健康な若年成人の認知機能への影響を、約300名もの被験者を対象に従来にない大規模な調査として実施しました。またアルコールとアセトアルデヒドの影響を切り分けて理解するため、アルコール代謝の個人差の影響が少ないアルコールクランプ法を用いて、BACおよびBAACと認知機能の複数領域との関係をALDH2の遺伝子多型の観点も含めて検討しました。

今回、20歳から24歳の健康な日本人298名（男性158名、女性140名）を対象に実施しました。そのうち、アセトアルデヒド分解に関わるアルデヒド脱水素酵素の正常型ホモ接合体(ALDH2*1/*1)の人は197人 (66%) 、正常型ヘテロ接合体 (ALDH2*1/*2) の人は101人 (34%) でした。全被験者に対して、アルコールクランプ法を用いて、180分間の間、BACが0.50 mg/mLを維持するようにアルコールを点滴静脈注射しました。一般に、このBACはビール中瓶１本程度を飲んだ状態と同程度と言われています。点滴静脈注射前（０分）、点滴静脈注射から60分後および180分後のそれぞれ時間でBACおよびBAACを測定するとともに、認知機能を評価するためのテストを３種実施しました。

まず、ALDH2の遺伝子多型および性差による認知機能への影響を調査するために、ALDH2の遺伝子多型および性差それぞれにおけるBACとBAACの経時変化を測定しました。

図１. 各時間における全被験者のBAC（論文を参考に作成）

アルコールクランプ法を用いた点滴静脈注射によるBACの推移を調べました。その結果、全被験者のBACは目標の0.50 mg/mL付近で180分間維持されることを確認しました （図１）。また、180分後に点滴を止めることでBACは速やかに低下しました。これにより、すべての被験者で一定濃度下のBACにおける影響を調べることが可能となりました。

図２. 各時間における男女のBAAC（論文を参考に作成）

図３. 各時間における遺伝子型ALDH2*1/*1とALDH2*1/*2のBAAC（論文を参考に作成）

アルコールクランプ法を用いた点滴静脈注射によるBAACを経時的に測定しました。点滴静脈注射してからの各時間における男女のBAACに有意差は認められませんでした（図２）。一方、図３より、アルデヒド脱水素酵素の遺伝子型の違いによりBAACに有意な差があることが認められ、ALDH2*1/*2の人はALDH2*1/*1の人と比べて、アセトアルデヒドの分解が遅く、血中にアセトアルデヒドが検出されました （図３）。また、時間経過とともにBAACが低下していくことから、ALDH2*1/*2の人であってもアセトアルデヒドが継続的に代謝されることも分かりました。

次に、下記に示す認知機能を評価するためのテストを３種実施しました。

＜試験項目＞

　試験１ 持続的注意力に関する連続パフォーマンステスト (CPT) ※3

　試験２ ワーキングメモリに関するテスト (PASAT : paced auditory serial addition test) ※4

　試験３ 速度・正確性に関する反応時間テスト (RTT) ※5

図４. 各時間におけるCPTの結果（論文を参考に作成）

持続的注意力テスト (CPT) の結果、アルコールの点滴静脈注射から60分後、180分後にスコアが悪化したことが示されました（図４）。特に、開始60分におけるスコアの変化は、研究結果1-2) のBAACとの相関関係から、スコアの悪化は血中のアセトアルデヒドの影響であることが示唆されました。また、ALDH2の遺伝子多型およびアルコールの点滴静脈注射からの時間×ALDH2の遺伝子多型においても有意差が認められました。

図５. 各時間におけるPASATの結果（論文を参考に作成）

ワーキングメモリに関するテスト (PASAT) の結果、アルコールの点滴静脈注射によるスコアの低下は観察されず、むしろスコアが改善する結果となりました。この改善は、学習効果によるものと思われます。一方、点滴静脈注射前（０分）点滴静脈注射から60分後に実施したPASATのスコアの変化とBAACには負の相関が見られました。この結果より、血中のアセトアルデヒドはワーキングメモリの低下に影響を与えることが示唆されました。

図6. 各時間におけるRTTの結果（論文を参考に作成）

速度・正確性に関する反応時間テスト (RTT) では、課題A・B・Cの３つを実施しました。課題Aおよび課題Bにおいてアルコール投与から60分後が最も悪い結果となりましたが、BACおよびBAACとの相関は見られませんでした。速さ・正確さはBACと相関するという報告は存在しますが、本試験でのBACが中程度であったために有意差が見られなかったと考えられます。

今回の研究より、下記３点を明らかにすることができたと言えます。また、一定濃度のアルコールが体内に持続的に存在する条件下での健康な若年成人の認知機能への影響を数値的なデータとして明らかにすることができたことは、適正飲酒の理解からも大きな研究成果だと言えるでしょう。

(1) アルコール摂取後、BAACが高いほど、持続的注意力が低下する

(2) アルコール摂取後、ワーキングメモリは改善するが、BAACが高いほど、その改善の程度は小さかった

(3) ALDH2*1/*2を持つ人においても、アルコール投与下でアセトアルデヒドが継続的に代謝される

本研究のような認知機能への影響のみならず、今後も引き続き、様々な心身的な影響や年単位でのより長期的な影響を継続的に評価することで、飲酒に関する貴重なデータを蓄積し、アルコールが人に与える影響や効果についての知見を増やしていきたいと考えています。

本研究は、 アサヒグループホールディングス㈱（本社 東京、社長 勝木 敦志 ）傘下である、アサヒグループの先端研究機能を担うアサヒクオリティーアンドイノベーションズ㈱（本社 茨城、社長 佐見 学）のコアテクノロジー研究所が独立行政法人国立病院機構　久里浜医療センターの上野 文彦 医師と共に行ったものです。こちらの研究成果は、2021年11月4日に国際科学誌 Addiction に掲載されました。引き続き、アサヒクオリティーアンドイノベーションズ㈱では、不適切飲酒を防止するための活動や、適正飲酒の啓発に取り組み、アルコール起因の課題が減少している社会の実現を目指しながら、飲み方の多様性を推進する「スマートドリンキング」を通じてお客さまの健康維持に貢献してまいります。